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ESTEROIDES INHALADOS Y ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA (EPOC)

El tratamiento con Fluticasona inhalada en un periodo de 6 meses puede tener algún beneficio clínico sobre el numero y severidad de las agudizaciones, con escasos efectos secundarios y alteraciones en los niveles de cortisol sin repercusión clínica.

Pregunta:
En un paciente con EPOC, ¿es eficaz el tratamiento con esteroides inhalados para evitar o disminuir el numero y la severidad de las agudizaciones?

El Estudio  

Aspectos éticos y potenciales conflictos de interés

Comités de ética. Consentimiento escrito. Glaxo Wellcome participa en el estudio.

Objetivos

Verificar si la Fluticasona es eficaz y segura en el tratamiento de pacientes con EPOC, en disminuir el numero y severidad de las agudizaciones, mejorar los parámetros funcionales y la tolerancia al ejercicio, y reducir la sintomatología sin aumentar los efectos adversos.

Diseño

Ensayo clínico terapéutico (ECT) multicéntrico de 6 meses de duración, con muestreo desde la población de enfermos con EPOC en sus respectivas áreas de influencia, no claramente consecutiva, asignación aleatoria encubierta y evaluación a doble ciego. Se compara el efecto terapéutico Fluticasona inhalada (1000 mcg/24h, repartidos en dos tomas), con el del placebo. Se hace análisis por intención de tratar.
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Asignación aleatoria simple, con números de randomización generados por computador (PACT versión 2.7), distribuyéndose 4 o más sobres sellados a cada investigador en los que figuran los códigos de asignación terapéutica, debiéndose comenzar por el de numeración más baja. Los códigos son guardados por la compañía esponsor y el departamento internacional de seguridad del producto.
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Ámbito

Consultas externas de 13 ciudades europeas, Nueva Zelanda y Sur Africa, reclutados en 19 meses (Septiembre 93/Abril 95).

Sujetos de estudio

Pacientes entre 50 y 75 años con EPOC leve/moderado, fumadores actuales o exfumadores de mas de 20 paquetes/año. La muestra de estudio es de 365 pacientes, 81 más de los correspondientes al cálculo del tamaño muestral primario.
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Muestra de estudio. Los Criterios de Inclusión y Exclusión configuran una población elegible con edad entre 50 y 75 años, fumadores o exfumadores con una historia de habito tabáquico de al menos 20 paquetes/año, criterios clínicos de Bronquitis Crónica, sin otra patología que lo justifique, historia de al menos un episodio de agudización al año durante los 3 años previos al desarrollo del estudio que haya requerido visita medica o consulta hospitalaria, alta probabilidad a juicio del investigador de padecer una agudización durante los 6 meses del curso del estudio, tos y expectoración regular, con un FEV1 comprendido entre el 35-90% del predicho, una relación FEV1/FVC igual o menor al 70%, y una reversibilidad en el FEV1 menor al 15% después de la administración de 400 o 800 mcg de salbutamol (MDI o Diskhaler) respectivamente, o con reversibilidad mayor al 15%, pero con cambios volumétricos menores de 200 ml, sin atopia, determinada por cuestionario, sin anomalías en la radiografía de tórax y que no han recibido tratamiento con esteroides depot, esteroides inhalados, o antibioterápia y no hayan sufrido ingreso hospitalario en las 4 semanas previas al comienzo del estudio. La población accesible es la que asiste a las consultas externas de 13 centros hospitalarios de ciudades europeas, Nueva Zelanda y Sur Africa, diagnosticados de EPOC según criterios de la European Respiratory Society (ERS), en el marco temporal de19 meses (Septiembre 1993/Abril 95). La muestra, compuesta por 365 pacientes, entra en un periodo de dos semanas (RUN IN) en el que se suspenden los esteroides inhalados habituales, y recibe como medicación agonistas beta de acción corta (Salbutamol) a demanda. Al final de este periodo aquellos con puntuación de 4 o mayor en una escala (disnea- medida en una escala de 1-5), tos y expectoración en una escala de 0-3. Los sujetos que al final del RUN-IN obtengan una puntuación de síntomas de 4 o mayor durante al menos 4 días de los 14 del periodo son randomizados tras obtener el consentimiento informado. 84 pacientes (23%) abandonan con lo que la asignación aleatoria se limita a 281 pacientes. El tamaño muestral se había establecido en 192 pacientes, 96 en cada grupo terapéutico, para poder detectar un cambio del 25% de reducción absoluta en el número de exacerbaciones con una potencia del 95% sin que se determinen las causas ni características de los pacientes excluidos, si bien podrían intuirse como causas de la retirada los corticoides inhalados o una menor puntuación sintomatológica en el periodo de RUN-IN. . Desarrollo del estudio. Durante los 6 meses del estudio, se pierden 46 pacientes (16,3%); 27(19%) del grupo placebo y 19(13%) del grupo de fluticasona la mayoría por efectos adversos o agudización de EPOC, y si bien no conocemos las características de estos enfermos las perdidas no parecen diferenciales. La adherencia al protocolo de tratamiento se estima por interrogatorio del paciente en las correspondientes visitas y de los datos recogidos en la carta diario sobre el uso correcto de la medicación. En total se han perdido 130 pacientes (36%).
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Variables

Exacerbaciones, cambios funcionales (PEF, FEV1, FVC, y FEF25-75); sintomatología respiratoria (disnea y utilización de medicación de rescate, tos, producción de esputo y sus características reológicas); disnea antes y después de la realización de test de marcha, mediante la escala de Borg (0-10); gradación médica y del paciente sobre la eficacia terapéutica en el control de síntomas, en una escala ordinal de 4; y medición de efectos adversos. Se considera exacerbación a todo empeoramiento sintomatológico de la EPOC que requiera cambios en la terapéutica habitual, incluyendo antibióticos, ciclo corto de esteroides orales y uso de otra medicación broncodilatadora diferente de la pautada.
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A juicio del investigador queda cuando una agudización es contabilizada y su gradación: leve manejada por el paciente en su domicilio; moderada, que requiere tratamiento por su medico de familia o como paciente extrahospitalario; y severa, que requiere ingreso hospitalario. Las variables funcionales espirométricas, la medición de la escala de Borg antes y después del test de marcha, la puntuación médica y del paciente sobre eficacia en el control de síntomas, son recogidas en las visitas programadas de la semana 4, 8,16 y 24. La variable PEF, y sintomatología respiratoria son recogidas en la carta diario. La concentración plasmatica de cortisol se determina al comienzo del RUN-IN, a la 2 semanas (semana cero), o situación basal; y a las 8 y 24 semanas. No se especifica como se han recogido los otros potenciales efectos secundarios de la terapéutica con corticoides. Todas las mediciones se hicieron de forma planificada, a intervalos predichos y similares, y con garantía de validez y reproductibilidad, a excepción de la determinación de las agudizaciones y severidad de la mismas que quedo a criterio del medico investigador y la cumplimentación terapéutica que fue recogida sobre los datos de la carta diario.
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Técnicas de análisis

Test exacto de Fisher para el análisis de los pacientes que quedan libres de exacerbación al final del periodo de tratamiento. El numero de exacerbaciones por paciente se analiza mediante el test de Cochran-Mantel-Haenszel (X 2 estratificado por pais). La extensión del Wilcoxon rank sum test (van Elteren), es utilizada para el análisis de la distribución de respuestas entre los grupos terapéuticos para la puntuación de cada síntoma, para la puntuación de eficacia dada por medico y paciente, para la distancia recorrida en el test de marcha, para la escala de Borg antes y después de la realización del test de marcha y para la estratificación por país. Análisis de covarianza para PEF y medidas espirométricas. Se ajusta por edad, sexo, país, y función pulmonar basal. Se realiza, con metodología similar, análisis de subgrupos para determinar efectos del tratamiento en función del sexo, FEV1inicial, respuesta broncodilatadora del FEV1 mayor o menor del 10%, estado de fumador, historia de atopia, duración de la EPOC y uso previo de esteroides.

Resultados

Variable principal agudizaciones y severidad de las mismas, en la tabla I; cambios funcionales PEF y FEV1 en las tablas II y III. Efectos adversos (Concentraciones plasmaticas de cortisol en la tabla IV. hay efectos significativos respecto a la asignación de tratamiento en el descenso del numero de agudizaciones, si bien el numero y la distribución por paciente son menores en el grupo de fluticasona y las agudizaciones de modo significativo son de mayor grado (moderada/severa) en el grupo placebo. La diefrencia de medias (final-basal, fluticasona-placebo) son de 17 L/min en favor de la fluticasona para el PEF y de 15 ml. para el FEV1. Al interpretar estos resultados hay que reoparar en que el grupo de Fluticasona tiene valores basales ligeramente mejores, lo que ha podido influir en las diferencias finales en favor de la fluticasona (figuras 2 y 3 del artículo original).puntuación de síntomas recogida de las cartas diario, muestra una disminución significativa para el grupo de fluticasona en comparación con el placebo en la gradación de la tos y volumen de expectoración (p=0,004 y 0,016) respectivamente. No se encontraron diferencias para la disnea o la utilización de medicación de rescate.media de la distancia recorrida tras los 6 minutos de marcha va de 395 m en la línea basal a 412 m al final del tratamiento en el grupo placebo y de 409 en estado basal a 442 m para fluticasona, con una diferencia (valor final-basal, fluticasona-placebo) de 19 m (IC 95% 1,63-36,4; p=0,032). La media de las puntuaciones para la disnea en la escala de Borg después de los 6 minutos de marcha al final del tratamiento es de cero para ambos grupos, aunque la distribución de pacientes con puntuaciones menores entre 0 y 10 muestra tendencia a favor del grupo de fluticasona (-1 a 0; p=0,06).promedio de efectos adversos durante el tratamiento es similar en los dos grupos, 68% y 64% para placebo y fluticasona respectivamente. La ronquera y la disfonía como efectos secundarios esperados en la terapia con corticoides inhalados son comunicados en muy pequeña proporción 4% y 3% respectivamente, para el grupo de fluticasona vs 1% para ambos en el grupo placebo. La media de la concentración plasmatica de cortisol es significativamente menor en el grupo de fluticasona al final del periodo de tratamiento (p=0.024), pero sin asociarse a efecto clínico alguno.

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Los dos grupos estan relativamente equilibrados en la línea basal, aunque se observan pequeñas diferencias: El grupo terapéutico tiene un porcentaje discretamente mayor de mujeres (30 vs 22), menor numero de atópicos por cuestionario y mayor porcentaje de enfermos con +10 años de evolución de su EPOC, y funcionalmente parten en su línea basal de valores discretamente mejores. Ambos grupos son desiguales en cuanto al tratamiento concomitante.diferencias funcionales básales son conocidas y comentadas por los autores, y realizan análisis multivariable y de subgrupos, separando pacientes respondedores en la línea basal (con respuesta >10% del FEV1), de no respondedores (con respuesta <11% del FEV1). 41 pacientes (29%) del grupo de fluticasona son respondedores, comparados con 25 (18%) en el grupo placebo (p=0,053). El ajuste por edad, sexo, FEV1 basal, respuesta broncodilatadora del FEV1 en la línea basal, historia tabáquica y concentración sérica de cortisol no tiene influencia significativa sobre el grado de respuesta. El reducido porcentage de pacientes con historia de atopia (14%) impide un anñalisis concluyente.tiempo de evolución de la EPOC influye sobre el beneficio de la respuesta terapéutica de la fluticasona frente a placebo. Los más respondedores se encuentran en el rango de mas de 10 años de evolución de su EPOC (34 vs 5%; p<0,001). Aunque no hubo significación respecto al uso previo de esteroides, un análisis de subgrupos demostró que los pacientes que no han recibido esteroides inhalados en el mes anterior a la entrada en el estudio tienen mejor respuesta a fluticasona que aquellos que han recibido esteroides inhalados.

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Grupo de Medicina Basada en la Evidencia. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre
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Última modificación: 07/07/2010