PAPEL DE LOS PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS COMO FACTOR PRONÓSTICO DEL EMBOLISMO PULMONAR

Los péptidos natriuréticos, así como las troponinas, son factores pronóstico de mortalidad y efectos adversos graves en los pacientes con embolismo pulmonar agudo.

Pregunta:
¿Los niveles sanguíneos de BNP y NT pro-BNP, tienen significado pronóstico en los pacientes con embolismo pulmonar agudo?

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Natriuretic peptides and troponins in pulmonary embolism: a meta-analysis. Lega JC, Lacasse Y, Lakhal L, Provencher S. Thorax. 2009 Oct;64(10):869-75.

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El Estudio

Aspectos éticos y potenciales conflictos de interés

Los autores refieren que no existen conflictos de interés. El estudio recibió financiación por parte del Ministère français de l´Éducation nationale, de l´Énseignement supérieur et de la Recherche.

Objetivos

Valorar el valor pronóstico del péptido natriurético (NT y porBNP) de forma aislada, o en conjunción con las troponinas, así como la exactitud diagnóstica del péptido natriurético para detectar la disfunción ventricular derecha en los pacientes con tromboembolismo pulmonar.

Diseño

Los autores realizan una revisión sistemática y un meta-análisis de artículos. Utilizan los métodos que recomienda el grupo MOOSE (Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology). Selección de los estudios: Dos revisores aplicaron los criterios de inclusión de forma independiente a los títulos y los resúmenes de las citaciones encontradas. Cuando parecía que la publicación podía ser relevante, se valoraba de nuevo independientemente por los mismos revisores para obtener una decisión final sobre su inclusión en el meta-análisis. Durante todo este proceso los revisores desconocían los nombres de los autores, la revista, y el año de publicación de los originales. Cuando los autores identificaron estudios que habían sido publicados en múltiples artículos, el análisis se realizó sólo sobre el que presentaba los datos de la mayor cohorte, a menos que los datos necesarios para el meta-análisis aparecieran sólo en otra de las publicaciones. Las diferencias entre los evaluadores se resolvieron por consenso. El grado de acuerdo entre los dos revisores se midió mediante el estadístico kappa cuadrático ajustado. Se identificaron los motivos para la no inclusión de los artículos. Criterios de inclusión: se incluyeron estudios observacionales si informaban sobre los pacientes con el objetivo del diagnóstico de embolismo pulmonar agudo, y se si se podía construir una tabla 2x2 en relación con los resultados del BNP o del NT-proBTP, y alguno de los siguientes desenlaces: todas las causas de mortalidad, mortalidad relacionada con el embolismo agudo, efectos adversos graves y/o disfunción ventricular derecha. Se incluyó cualquier idioma de publicación, y las publicaciones cuyo idioma era diferente al inglés o al francés, se tradujeron al francés.

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Bases de datos bibliográficas utilizadas: Se realizó una búsqueda de la literatura científica en EMBASE y MEDLINE. Estrategia de búsqueda: Además de las bases de datos electrónicas referidas, también se buscaron artículos en la lista de referencias bibliográficas de las publicaciones identificadas mediante la búsqueda electrónica. Además, también se realizó búsqueda de literatura gris mediante una búsqueda manual de los resúmenes de congresos de las Sociedades Científicas: American Heart Association, American College of Cardiology, European Society of Cardiology, American Thoracic Society, American College of Chest Physicians, European Respiratory Society y British Thoracic Society. Términos de la búsqueda: Se combinó el lenguaje libre, los términos explode MESH/EMTREE y todos los sinónimos de embolismo pulmonar y péptido natriurético cerebral. Los términos empleados en la búsqueda de referencias en PubMed fueron: ("Pulmonary Embolism"[Mesh] OR "pulmonary embolism"[All Fields] OR "lung embolism"[All Fields]) AND ((((((((((("pro-brain natriuretic peptide (1-76) "[Substance Name] OR "Natriuretic Peptide, Brain"[Mesh]) OR BNP[All Fields]) OR "NT-proBNP"[All Fields]) OR "Natriuretic Peptides"[Mesh]) OR "N-terminal-proBNP"[All Fields]) OR "B-type natriuretic peptide"[All Fields]) OR "brain natriuretic peptide"[All Fields]) OR "N-terminal proB-type natriuretic peptide"[All Fields]) OR "pro-brain natriuretic peptide"[All Fields]) OR "Type B natriuretic peptide"[All Fields]) OR "N-terminal pro-brain natriuretic peptide"[All Fields]). The specific search strategy for EMBASE was: (('lung embolism'/exp OR 'lung embolism') OR ('pulmonary embolism'/exp OR 'pulmonary embolism')) AND ((('amino terminal pro brain natriuretic peptide'/exp OR 'amino terminal pro brain natriuretic peptide')) OR (('brain natriuretic peptide'/exp OR 'brain natriuretic peptide') OR ('brain natriuretic peptide'/exp OR 'brain natriuretic peptide')) OR ('nt-probnp') OR ('bnp') OR ('n-terminal prob-type natriuretic peptide') OR ('n-terminal-probnp') OR ('pro-brain natriuretic peptide') OR (('b-type natriuretic peptide'/exp OR 'b-type natriuretic peptide') OR ('b-type natriuretic peptide'/exp OR 'b-type natriuretic peptide')) OR ('type b natriuretic peptide') OR (('n-terminal pro-brain natriuretic peptide'/exp OR 'n-terminal pro-brain natriuretic peptide'))). Valoración de la calidad metodológica. La calidad metodológica de los estudios seleccionados se evaluó sistemáticamente, teniendo en cuenta tres importantes potenciales sesgo en los estudios observacionales: a) si el estudio incluía pacientes consecutivos (sesgo de selección), b) si los profesionales que tenían influencia sobre los resultaos desconocían los valores del péptido natriurético al comienzo del estudio (sesgo de información) y c) si se habían considerado las comorbilidades que podían influenciar los nivles y la exactitud del BNP y NT-proBNP, como la insuficiencia renal o la insuficiencia cardiaca crónica (sesgo de confusión). Cada uno de estos tres criterios se evaluó por separado.

Ámbito

La búsqueda incluyó para EMBASE desde 1974 hasta febrero de 2008, y para MEDLINE desde 1966 hasta febrero de 2008. La búsqueda manual de resúmenes de congresos incluyó desde enero de 1999 hasta febrero de 2008.

Sujetos de estudio

Finalmente se incluyeron en el meta-análisis 23 estudios. Seis estudios evaluaron la combinación de los péptidos natriuréticos y las troponinas como factor pronóstico, y 6 estudios incluyeron sólo los pacientes que estaban hemodinámicamente estables. La duración del seguimiento osciló desde el alta hospitalaria, hasta 365 días después del ingreso. La disfunción ventricular derecha se definió como la hipocinesia ventricular derecha de la pared libre en tres estudios, la gravedad de la regurgitación tricuspídea en uno, la dilatación del ventrículo derecho en uno, y la existencia de criterios compuestos por varios puntasen 10 estudios, incluyendo en todos ellos el incremento en la relación del diámetro telediastólico VD/VI.

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Variables

Se consideró como el resultado principal a todas las causas de mortalidad. Los efectos adversos graves se definieron los que incluían a la muerte o cualquier otro de los siguientes: shock, necesidad de trombolisis, necesidad de fragmentación con catéter, necesidad de embolectomía quirúrgica, intubación endotraqueal, infusión de catecolaminas por hipotensión mantenida, resucitación cardiopulmonar, o embolismo pulmonar recurrente.

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Técnicas de análisis

En el análisis principal se consideró que los niveles elevados de péptido natriurético eran un factor de riesgo para el desarrollo de complicaciones. Por tanto, para cada estudio los autores del meta-análisis construyeron una tabla 2 x 2 para cada resultado con un punto de corte determinado de péptido natriurético. Se consideraron de forma separada la mortalidad por todas las causas y la mortalidad relacionada con el embolismo pulmonar. También se realizaron análisis específicos de los estudios que incluían sólo a los pacientes hemodinámicamente estables. En los estudios en que se daba información sobre varios puntos de corte, se seleccionó el que se aproximaba más al más utilizado en otros estudios. Los odds ratio se ajustaron por la inversa de su varianza y se combinaron utilizando un modelo de efectos aleatorios. La homogeneidad se midió mediante la chi-cuadrado de Cochrane y el test I2. Se consideró que existía heterogeneidad estadísticamente significativa si la p<0,10 y la I2>50%.

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Resultados

Péptidos natriuréticos como factores pronósticos en el embolismo pulmonar agudo. El 52% de los pacientes con embolismo pulmonar (587/1127), tenían niveles elevados de péptidos natriuréticos, que se asociaron con un riesgo aumentado con la mortalidad por todas las causas, y la mortalidad asociada al embolismo pulmonar. Se encontró homogeneidad entre los estudios, por lo que no se realizó más análisis de subgrupos. Troponinas cardiacas además de péptidos natriuréticos en el pronóstico del embolismo pulmonar agudo. Entre los pacientes con péptidos natriuréticos positivos, 46% (103/222), tenían también positivos los niveles de troponinas. En este grupo, la elevación de los niveles de troponinas se asoció con un aumento de la mortalidad por todas las causas, la mortalidad relacionada con el embolismo pulmonar, y los efectos adversos graves. Péptido natriurético para el diagnóstico de disfunción ventricular derecha. Se realizó el análisis de la disfunción ventricular sobre un total de 899 pacientes. Su prevalencia fue del 41% (IC 95% 37-44%). La elevación de los niveles de BNP y NT-proBNP se asoció con el diagnóstico de disfunción ventricular derecha. Sin embargo, la interpretación del riesgo de presentar disfunción ventricular con niveles elevados de péptido natriurético estuvo limitada por el hallazgo de heterogeneidad significativa entre los 14 estudios en los que se realizó este meta-análisis.

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Determinación de péptido natriurético y troponina. El BNP y el NT-proBNP se evaluaron en 15 y 8 estudios respectivamente. Todas las determinaciones de los biomarcadores se realizaron al ingreso del paciente. En los estudios de BNP, se utilizaron 4 métodos diferentes de laboratorio, mientras que todos los estudios utilizaron el mismo método para la determinación de NT-pro BNP. Los puntos de corte se determinaron a priori en 5 estudios, y a posteriori en 18, en estos últimos principalmente mediante el método de curva ROC. En 7 estudios se refieren los resultados utilizando múltiples puntos de corte: BNP: 80100 ng/ml con el test Biosite Diagnostics, y 3575 ng/ml con el test Shionogi assay; NT-proBNP: 6001000 ng/ml con el test de Roche. Las troponinas I y T se evaluaron en 4 y 2 estudios, respectivamente. Se utilizaron 3 métodos de laboratorio diferentes, con distintos puntos de corte, entre 0,01 y 0,1 mg/dl. El método de laboratorio no se especificó para la troponina o el BNP en 2 estudios.

Meta-análisis. Péptidos natriuréticos como factores pronósticos en el embolismo pulmonar agudo. La asociación entre la elevación de los niveles de péptido natriurético y la evolución del embolismo pulmonar se muestra en la tabla. En conjunto, el 52% de los pacientes con embolismo pulmonar (587/1127), tenían niveles elevados de péptidos natriuréticos, que se asociaron con un riesgo aumentado con la mortalidad por todas las causas, y la mortalidad asociada al embolismo pulmonar. El significado pronóstico de los niveles elevados de péptidos natriuréticos eran similares en los estudios que sólo incluían pacientes hemodinamicamente estables, tanto para la mortalidad por todas las causas (OR 8,2; IC 95% 2,5-26,4), como para la mortalidad asociada al embolismo pulmonar (OR 6,6 (IC 95% 1,7-25,6), y para los efectos adversos graves (OR 15,6; IC 95% 3,0-81,9). Se encontró homogeneidad entre los estudios, por lo que no se realizó más análisis de subgrupos.

Troponinas cardiacas además de péptidos natriuréticos en el pronóstico del embolismo pulmonar agudo. Entre los pacientes con péptidos natriuréticos positivos, 46% (103/222), tenían también positivos los niveles de troponinas. Sólo el 4% (14/383) de los pacientes con troponinas positivas, tenían negativos los péptidos natriuréticos. Entre los pacientes con péptidos natriuréticos positivos, la elevación de los niveles de troponinas se asoció con un aumento de la mortalidad por todas las causas, la mortalidad relacionada con el embolismo pulmonar, y los efectos adversos graves, como se muestra en la tabla. En los pacientes hemodinámicamente estables, los resultados eran también significativos, con homogeneidad entre los estudios, para la mortalidad por todas las causas (OR 6,9; IC 95% 2,3-20,7), la mortalidad relacionada con el embolismo pulmonar (OR 8,4; IC 95% 2,1-33,4), pero no para los efectos adversos graves (OR 15,5; IC 95% 0,8-284,7). La proporción de mortalidad por todas las causas fue 0,2% (1/443), la de mortalidad asociada al embolismo pulmonar 0% (0/341), y la de efectos adversos graves 1,6% (7/443).

Péptido natriurético para el diagnóstico de disfunción ventricular derecha. Se realizó el análisis de la disfunción ventricular sobre un total de 899 pacientes. Su prevalencia fue del 41% (IC 95% 37-44%). La elevación de los niveles de BNP y NT-proBNP se asoció con el diagnóstico de disfunción ventricular derecha. Sin embargo, la interpretación del riesgo de presentar disfunción ventricular con niveles elevados de péptido natriurético estuvo limitada por el hallazgo de heterogeneidad significativa entre los 14 estudios en los que se realizó este meta-análisis. Se realizaron análisis de subgrupos mediante la incusión o exclusión de los pacientes hemodinámicamente inestables, comparándoes el BNP vs el NT-proBNP, los estudios en los que los ecografistas estaban cegados o no, y mediante la inclusión o exclusión de los pacientes con comorbilidades, pero ninguna de ellas explicó la heterogeneidad.

E: Número de estudios; VD: Ventrículo derecho; (1): Positivo: proporción de pacientes con el evento de interés entre los que tienen péptido natriurético positivo; Negativo: proporción de pacientes con el evento de interés entre los que tienen el péptido natriurético negativo, (2): Positivo: proporción de pacientes con el evento de interés entre los que tienen péptido natriurético y las troponinas positivas; Negativo: proporción de pacientes con el evento de interés entre los que tienen las troponinas negativas y el péptido natriurético positivo; NA: No aplicable.

Calidad metodológica. Los 23 estudios seleccionados para el meta-análisis incluían pacientes consecutivos con embolismo pulmonar, y ninguno de ellos tenía pérdidas durante el seguimiento. Los médicos que decidían la evolución y los ecografistas estaban cegados para los resultados de los biomarcadores en 10 y 13 de los estudios, respectivamente. Los pacientes con comorbilidades, que eran susceptibles de que se modificaran los niveles de péptidos natriuréticos, se excluyeron en 10 estudios. En un estudio no había datos disponibles sobre la metodología utilizada. No se encontró sesgo de publicación en el análisis visual de la gráfica en embudo, ni en el error estándar y gráfica del embudo según el tamaño y los test de asimetría (p=0,11).

Comentarios

Marco conceptual

El tromboembolismo pulmonar continúa siendo una patología de elevada morbimortalidad, a pesar de los avances conseguidos en los últimos años en su diagnóstico y tratamiento. Por este motivo, sería conveniente identificar factores pronósticos en la evolución aguda de los pacientes con tromboembolismo, que pudieran ayudar al clínico en la toma de decisiones sobre su tratamiento. El péptido natriurético cerebral es una sustancia producida por el corazón secundariamente a una respuesta de sobrecarga de presión o volumen. Sin embargo, también influyen en sus niveles la edad, el índice de masa corporal, o la función renal. En los pacientes con un tromboembolismo pulmonar agudo, y como consecuencia de la sobrecarga ventricular derecha, se elevan los niveles de péptido natriurético y troponina, por lo que es posible que estos parámetros puedan estar asociados con una mayor mortalidad por embolismo pulmonar.

Validez científica

Se trata de un meta-análisis bien diseñado, y con criterios de inclusión de los estudios bien definidos. El objetivo está claramente definido en cuanto a los parámetros a estudio, aunque no se hace referencia a las características de los pacientes. El tema de estudio presenta interés clínico, ya que se trata de una enfermedad con elevada prevalencia, y cuyos resultados del meta-análisis podrían influir en el manejo clínico de estos pacientes. La búsqueda de documentos primarios se especifica de forma amplia en la publicación, tanto en lo referente a las bases de datos utilizadas, como a la estrategia de búsqueda. Los criterios de inclusión de los artículos se especifican convenientemente. Los autores muestran los resultados intermedios de inclusión de los artículos, y el grado de acuerdo interobservador. Se analiza la homogeneidad de los resultados en las publicaciones, y en el caso de heterogeneidad significativa (péptido natriurético para el diagnóstico de disfunción ventricular derecha), se intentan analizar las causas de heterogeneidad.

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Magnitud de los resultados

Los autores realizan meta-análisis para las variables principales. Aunque se incluyen finalmente 23 artículos, no todos ellos analizan cada una de las variables. Así, en algunas de ellas, como la utilidad de los péptidos natiuréticos como factor pronóstico en el embolismo pulmonar agudo, para la variable todas las causas de mortalidad, se pueden incluir 16 artículos, mientras que en otras variables sólo es posible incluir 4 o incluso 2 artículos, por lo que la magnitud de los resultados conlleva menor relevancia desde el punto de vista clínico. Se realiza análisis de subgrupos en los meta-análisis con heterogeneidad estadísticamente significativa, en el que sin embargo no se identifican las potenciales causas de heterogeneridad, si bien el número de artículos en algunos de estos subgrupos es muy pequeño

Aplicabilidad:

Aunque la técnica parece tener resultados de interés clínico, las características de los pacientes con potencial aplicabilidad no están suficientemente bien definidas, por lo que para su aplicación clínica se precisaría delimitar mejor las características clínicas de los pacientes

Interpretación de los autores

Los resultados del meta-análisis tienen implicaciones en el manejo del embolismo pulmonar agudo. El embolismo pulmonar masivo se asocia con un peor pronóstico y requiere una terapéutica más agresiva , pero en el embolismo submasivo el manejo no está tan bien definido. El aumento de los niveles de péptidos natriuréticos al ingreso identifica claramente a un subgrupo de pacientes con mayor riesgo de muerte relacionada con el embolismo, independientemente de su situación hemodinámica. Los pacientes con elevación tanto de péptidos natriuréticos como de troponinas tienen además un riesgo especialmente elevado de una evolución adversa. Además, los péptidos natriuréticos identifican también los pacientes con un nivel muy bajo de complicaciones. Sin embargo, serían necesarios estudios aleatorizados controlados con una muestra amplia, para definir el papel preciso de los biomarcadores cardiacos y los mejores puntos de corte para seleccionar a los pacientes con embolismo pulmonar que se puedan beneficiar de la trombolisis o de un tratamiento de forma ambulatoria.

En mi opinión

El presente meta-análisis está bien diseñado, tanto en la identificación y selección de los artículos, como en su análisis estadístico. Sin embargo, de acuerdo con los autores del meta-análisis, para la aplicación clínica de los resultados, son necesarios estudios posteriores con un número amplio de pacientes, que identifiquen diversos grados de severidad del embolismo, o de comorbilidades, y que permitan la aplicabilidad de los resultados a pacientes individuales.

Realizado por

Victoria Villena

Fecha de actualización

Julio del 2010


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Grupo de Medicina Basada en la Evidencia
Hospital Universitario 12 de Octubre

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Última modificación: 07/07/2010