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1. MARCO CONCEPTUAL

 Definición de NPS.

El nódulo pulmonar solitario (NPS)es una lesión intrapulmonar, redonda u oval, única, no aguda (>15 días), bien definida, de menos de 40 mm de diámetro (60 mm en descripciones más antiguas), y de naturaleza no determinada sobre la base de la radiografía de tórax o de la TAC torácica. La naturaleza no determinada viene condicionada a que el nódulo no esté calcificado o sus calcificaciones no sean inequívocamente benignas, a que no existan signos fuertemente sugerentes de malignidad, como metástasis a distancia o infiltración o invasión local,y a que el paciente no sea portador de una neoplasia sincrónica ni la haya padecido en los cinco años previos 1, 10, 11. En el Anexo I se expone dos tablas con las causas de NPS y con la distribución de los diagnósticos etiológicos más frecuentes 2, 3, 4, 5, 6

Problema clínico del NPS.

El primer objetivo clínico ante un NPS es determinar su naturaleza maligna o benigna. El carcinoma broncogénico tiene mucho mejor pronóstico cuando se presenta como NPS, con una tasa estimada de resecabilidad próxima al 90%y una supervivencia a cinco años, que varía según las series entre un 35% y un 70%, pero que es siempre superior a la descrita para el carcinoma broncogénico de presentación usual. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 12 

Prevalencia del NPS.

La prevalencia de malignidad en las diferentes seriesde nódulo pulmonar solitario varía entre un 10% y un 70%en función de la definición de NPS empleada y del ámbito del estudio. Se estima que entre un 40 y un 50% de todos los NPS y alrededor de un 90% de los benignos son granulomas infecciosos 8, 11, 10. En una serie de pacientes 9 del Servicio de Neumología del Hospital Universitario 12 de Octubre, entre los 35.000 pacientes atendidos en el periodo 1974-1990 se identificaron 865 casos de nódulo pulmonar con diámetro de hasta 60 mm, de los que 402 fueron de naturaleza indeterminada. La prevalencia de carcinoma broncogénico fue de 44% entre los casos con nódulos de hasta 60 mm de diámetro (N=382) y del 38% entre los de menos de 40 mm.

Decisión clínica.

Una decisión clínica idónea ante un paciente con NPS precisa hacer un rápido y seguro balance entre ofertar una cirugíatorácica precoz para los casos con nódulo maligno y evitar una toracotomía innecesaria en los casos con nódulo benigno 10, 11. Los dos únicos criterios de benignidad definitivos son la presencia de calcificación total, laminar, central o en palomitas, y la estabilidad absoluta de la lesión durante un mínimo de 24 meses 1, 10, 11. Las pautas clínicas existentes, entre ellas la del Servicio de Neumología del Hospital Universitario 12 de Octubre 13 proponen un ejercicio de diagnóstico diferencial que consume tiempo y recursos, y que utiliza técnicas de imagen y procedimientos diagnósticos invasores como la broncofibroscopia, generalmente con cepillado y biopsia transbronquial, la punción-aspiración transtorácica con aguja fina, la toracoscopia e incluso la toracotomía. En los últimos años se ha propuesto un nuevo procedimiento diagnóstico no invasor, la Tomografía por Emisión de Positrones (PET), cuya justificación fisiopatológica estriba en el incremento del metabolismo de la glucosa que muestran las células malignas.

Carga para el Sistema Sanitario.

El NPS es una entidad frecuente en la práctica clínica, estimándose una frecuencia de 1-2 por mil en las radiografías de tórax obtenidas en exámenes de salud de la población general. Se suele afirmar que son 130,000 los nódulos pulmonares solitarios descubiertos cada año en los Estados Unidos 10, 11.

Servicio de Neumología del H12X.

En la serie de pacientes delServicio de Neumología del Hospital Universitario 12 de Octubre 9, un hospital de tercer nivel que sirve a una población de 682,000 habitantes, en el periodo 1974-1990 se identificaron 865 casos de nódulo pulmonar de hasta 60 mm de diámetro (entonces se consideraban NPS lesiones con un diámetro de hasta 60 mm) entre los 35.000 pacientes atendidos.De ellos, 402 no pudieron adscribirse a ninguna categoría diagnóstica en el momento de su detección y requirieron un complejo trabajo de diagnóstico diferencial. La distribución anual de todos los casos y de los de naturaleza no determinadafue bastante homogénea, con 55 y 24 por año para los nódulos de < 60 mm y los de < 40 mm respectivamente.

España.

Si extrapoláramos estos datos al conjunto de la población española de más de 15 años de edad, los servicios de neumología de los hospitales de tercer nivel atenderían cada año un total de 3.200 casos de nódulo pulmonar, y 1.250 casos de nódulo pulmonar solitario de naturaleza indeterminada sobre la base de la radiografía de tórax o de la TAC torácica. Estas magnitudes subestiman la carga real del nódulo pulmonar solitario para el Sistema Nacional de Salud español en una cantidad desconocida pero verosímilmente grande, que corresponde a los NPS que son identificados en centros asistenciales de nivel inferior al representado por un hospital terciario.

Nódulos pulmonares y screening del Carcinoma Broncogénico.

El problema puede hacerse mayor por la utilización cada vez más extendida de nuevos y más potentes métodos de imagen como la Tomografía Axial Computarizada, helicoidal y de Alta Resolución.El Early Lung Cancer Action Project 15, 16 (ELCAP), un proyecto de 9 años de duración que comenzó en 1993,se propone producir conocimiento sobre la conveniencia del screening masivo poblacional del cáncer de pulmón en sujetos de riesgo, edad superior a 65 años y fumadores, mediante la realización de TAC torácicas de Baja Radiación (TAC-BR) anuales.En su primer trabajo ELCAP encontró 233 nódulos prevalentes en 1000 voluntarios sanos. De estos, 159 eran solitarios y el 98% de diámetro inferior a 20 mm.Estudios posteriores sugieren una detección alta de casos incidentes precoces. Aunque el significado clínico y sanitario de estos hallazgos está por aclararse, el proyecto ha despertado interés, y ya existe un ELCAP Internacional (I-ELCAP) http://www.ielcap.org/con 18 centros, entre ellos la Clínica Universitaria de Navarra, Facultad de Medicina.

Para dar una idea de las dimensiones de la carga sanitaria, si se extrapolan esos datos a la Comunidadde Madrid año 2000, con una población entre 60 y 74 años de 669.967 personas y un porcentaje aproximado de fumadores y ex fumadores del 20%, se configura una población en riesgo de 96.510, de las que 15.345 presentarían un nódulo pulmonar solitario, en su mayoría inferior a 20 mm de diámetro 17.

 La Tomografía por Emisión de Positrones (PET).

Esuna técnica de la Medicina Nuclear que permite obtener imágenes de la distribución orgánica de moléculas marcadas con isótopos emisores de positrones yla cuantificación funcional in vivodel metabolismo en tejidos vivos, sanos y enfermos 18, 19, 20. La PET proporciona una información molecular, funcional y bioquímica, que es inalcanzable para las otras técnicas de imagen anatómica o estructural como la radiología convencional, la tomografía computarizada, la ecografía o la resonancia magnética nuclear.Casos Clínicos: Imagen 1, Imagen 2.Cortesiadel Centro PET Complutense http://www.petmadrid.com/

 La PET-FDG.

El radiofármaco más utilizado en la PET es un análogo de la glucosa, la fluorodeoxiglucosa marcada con 18Fluor (FDG). Como la glucosa, la FDG llega al interior de las células por difusión pasiva pero facilitada por proteinas transportadoras cuyo efecto se potencia por la insulina y la hipoxia. En el interior de las células la FDG es fosforilada por la enzima hexoquinasa pasando a FDG-6-fosfato, cuya reacción es reversible por efecto de la glucosa-6-fosfatasa. Las células neoplásicas manifiestan un incremento en el transporte de membrana para las hexosas, un incremento de los niveles y/o actividad de la enzima hexoquinasa, y unadisminución de la actividad glucosa-6-fosfatasa. Estos cambios desembocan en un atrapamiento metabólico de FDG-6-fosfato, que ya no sigue a partir de aquí las vias metabólicas de la glucosa, glucolítica ni de glucogénesis. Todo ello se resuelve en un incremento de captación de FDG en los tumores respecto a otros tejidos y en una emisión de positrones.

Los positrones.

Los positrones son electrones de carga positiva que se emiten desde estos acúmulos de FDG que son inestables debido a un exceso de protones.La energía original con que se liberan los positrones se va perdiendo conformen atraviesan los tejidos e interaccionan con los electrones convencionales de carga negativa. Al cabo, su energía llega a ser suficientemente pequeña para ser capturado por un electrón. En su encuentro, estas dos partículas subatómicas se aniquilan mutuamente transformándose en un par de rayos ganma, que se transmiten en direcciones diametralmente opuestas (180 grados). Más información: Imagen 3, Imagen 4

Las Cámaras PET.

En la Medicina Nuclear, las imágenes de distribución de los radiofármacos utilizados se forman por la detección mediante ganmacámaras de los rayos ganma, producidos por el desfallecimiento de la actividad readiactiva.Los rayos ganma o fotones son la única radiación con suficiente energia para penetrar los tejidos y ser reconocida externamente. Estas radiaciones son recogidas por una ganmacámara dotada de un colimador, que es una placa de plomo con miles de agujeros. Las radiaciones sólo alcanzan la ganmacámara si viajan paralelas a los ejes de los agujeros del colimador. De manera similar a como una lente forma la imagen concentrando la luz, el colimador lo hace eliminando toda la radiación que no viaja en la dirección apropiada y de ahí su baja sensibilidad. Las ganmacámaras pueden ser planares o tomográficas como la SPECT (Single Photon Emision Computed Tomography).

La adquisición de las imágenes PET no se realiza con colimador, sino mediante la detección simultánea de miles de pares de rayos ganma que se identifican dispuestos en la lineaque conecta los dos rayos.El escáner PET consiste en un detector en anillo que, rodeando el cuerpo del paciente, recoge una alta proporción de pares de rayos ganma, y que conectado a un dispositivo electrónico los detecta, los digitaliza y los ofrece a una computadora que procesa las señales para producir imágenesde ‘manchas’ de hipercaptación. Los escáneres están recubiertos internamente de una capa emisora de fotones que, activada, produce la llamada imagen de transmisión. Esta imagen permite localizar anatomicamente la imagen de emisión producida por la lesión que se estudia y corregir por la atenuación de la radiación que se produce al atravesar el cuerpo del paciente.Los resultados son evaluados cualitativamente por identificación visual o semicuantitativamente en escala de SUVs (Valor de Captación Estándar).La resolución espacial típica de los escáneres PET modernos está entre 3 y 6 mm; en condiciones ideales puede estar por debajo de 1,5 mm. Aunque en términos de resolución la PET no puede competir aun con otras técnicas de imagen, la información funcional y biológica que proporciona es única, y no es de extrañar que pronto se generalice en clínica el uso de nuevas técnicas que combinan la anatómica y la funcional en una única imagen de fusión. Para abaratar el procedimiento se han realizado estudios con ganmacámaras 21 con dobles o múltiples cabezas que imiten el modo de adquisición de la PET de anillo completo, con resultados diversos y dudosos. Más información: Imagen 3, Imagen 4.

Las Evidencias.

A pesar del soporte fisiopatológico indudable de la PET para el diagnóstico de la naturaleza maligna de los nódulos solitarios pulmonares, aún no existen evidencias suficientemente sólidas de su valor diagnóstico en la práctica clínica. Aunque se han publicado un buen número de estudios originales sobre la eficacia diagnóstica de la PET en el NPS, algunos presentan problemas metodológicos que podrían invalidar sus conclusiones, y la mayoría se han realizado sobre muestras excesivamente pequeñas y en ámbitos clínicos diferentes, lo que comporta una escasa estabilidad y precisión de los estimadores de eficacia diagnóstica y una importante variabilidad. Para tratar de ganar en objetividad y capacidad de generalización y precisión en la estimación de la eficacia diagnóstica de la PET en el NPS, el presente estudio se propone incluir en una revisión sistemática toda la evidencia generada por los estudios realizados hasta la fecha. Recientementese ha publicado un metanálisis 22 sobre la eficacia de la PET para el diagnóstico de imágenes pulmonares. Desde la perspectiva de nuestra revisión sistemática dicho estudio presenta algunas limitaciones entre otras la deno abordar con el detalle necesario el problema específico del NPS.

 Las Revisiones Sistemáticas.

Son una integración estructurada y sistemática de la información proporcionada por los estudios primarios realizados sobre un problema determinado, y se consideran un nuevo y específico diseño de estudio 23 . En comparación con las revisiones narrativas tradicionales y la opinión de expertos, las revisiones sistemáticas proporcionan un resumen más objetivo, explícito, racional y reproducible, y un estimación cuantitativa de la evidencia susceptible de análisis estadístico.

Los estimadores globales del efecto.

El procedimiento para calcular un estimador único, global o de síntesis a partir delos valores individuales se denomina metanálisis. El metanálisis tiene limitaciones metodológicas propias y otras derivadas de la calidad de los estudios originales que lo componen 24, 25, 26, 27, 28, 29. A nuestro juicio las Revisiones Sistemáticas son científicamente válidas y útiles si son exhaustivas,sistemáticas y explícitas; por el contrario, el metanálisis está sujeto a errores que se deben tratar de prevenir, o al menos identificar, e indicar su potencial impacto sobre el estimador global. En ocasiones, cuando los datos son escasos, los articulos muy pobres metodológicamente o sus resultados muy heterogéneos, la revisión sistemática no tiene necesariamente que completarse con un metanálisis.

Los sesgos.

En determinados campos, Las revisiones sistemáticas realizadas han producido resultados contradictorios y ha puesto en evidencia que muchas de ellas son pobres desde el punto de vista metodológico. Como los estudios primarios, las revisiones sistemáticas están amenazadas, en su validez interna por los errores sistemáticos. De acuerdo con el Diccionario de Epidemiología 30 los sesgos consisten en cualquier tendencia en la colección, el análisis, la interpretación, la publicación o la revisión de los datos que pueda conducir a conclusiones que se desvían sistemáticamente de la verdad. La tarea fundamental de quienes diseñan una revisión sistemática es evitar y controlar los sesgos, muy en especial los sesgos derivados de una búsqueda, recuperación e incorporación incompletas de estudios primarios y de una defectuosa extracción y análisis de los datos pertinentes 31

Las fuentes de heterogeneidad.

Para evitar ofrecer resultados aparentemente compactos pero engañosos, una revisión sistemática debe acometer un análisis apropiado de las fuentes de heterogeneidad clinica y estadística. Así, si se pretende evaluar la validez diagnóstica de la PET en el NPS ha de investigarse si estimadores separados para subgrupos de pacientes representan mejor que un único común estimador la variedad clínica incluida en los diferentes estudios primarios. Para evitar sesgos inducidos por la contemplación de los datos finales, el análisis de subgrupos debe estar previsto de antemano, recogido en el protocolo ybasado en el conocimiento biológico y clínico del tema que se investiga.

La respuesta a una pregunta clínica.

Una revisión sistemática se realiza para intentar llenar una laguna de conocimiento operacional, y que su objetivo es contestar de forma no ambigua a una pregunta relevante, apropiada y formulada con toda precisión.

 
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Última modificación: 01/04/2014